🎉 GABA受体
简述
γ-氨基丁酸（GABA）受体是中枢神经系统内许多抑制性突触的组成部分。它们由19种不同亚基中的5种亚基组成：α1–6、β1–3、γ1–3、δ、ε、θ、π和ρ1–3。已确定两种主要的GABA受体亚型，即GABAA和GABAB。GABAA受体（GABAAR）由五种亚基的不同组合构成，但必须包含α和β亚基才能形成GABA门控离子通道。其他亚基包括γ、δ、ε、π和θ。GABAAR有许多异构体，它们在诸多特性中决定了不同的亲和力和电导率。作用于GABAAR的药物是麻醉和镇静实践的基石。麻醉实践中使用的某些GABAAR激动剂有丙泊酚、依托咪酯、甲硫咪唑、硫喷妥钠、异氟烷、七氟烷和地氟烷。氯胺酮、一氧化二氮和氙气不是GABAR激动剂，而是抑制谷氨酸受体——主要是NMDA受体。尽管丙泊酚存在诸多缺点，如注射时疼痛、从镇静到全身麻醉的快速且难以控制的转换以及剂量相关的心血管抑制，但它仍是麻醉医师最常用的γ-氨基丁酸受体激动剂。此外，由于丙泊酚是脂质乳剂配方，存在污染和细菌生长的风险。文献中出现了许多新的丙泊酚配方，旨在解决上述诸多问题，并取得了一定程度的成功。一种非乳剂丙泊酚配方已用环糊精开发出来，环糊精能与具有亲脂性的药物形成包合物，同时保持水溶性。吸入性麻醉剂也是γ-氨基丁酸受体激动剂。其结合位点主要位于α+/β−和β+/α−亚基界面，也有位于α+/γ−界面的残基。异氟烷和七氟烷可能具有略有不同的结合位点，从而提供一定程度的选择性。甲氧氟烷在欧洲已重新用于急诊科快速镇痛，Penthrox（英国Galen公司）是专门为此设计的给药装置。随着对GABAAR激动剂药理学的更深入了解，开发出了新型镇静剂，这些药物采用“软药理学”，即指药物在产生预期治疗效果后能迅速代谢为无活性的代谢产物。这些新型“软”GABAAR激动剂具有理想镇静剂的许多特性，能够提供可控、可调节的活性和超短作用时间。瑞马唑仑（一种改良的咪达唑仑）和甲氧羰基依托咪酯（MOC-依托咪酯，一种超短效依托咪酯类似物）就是这样的例子。环丙基甲氧羰基依托咪酯是另一种第二代软依托咪酯类似物，其效力更强，半衰期更长，且可能不会引起肾上腺轴抑制。卡博依托咪酯是另一种依托咪酯的软类似物，对11β-羟化酶的亲和力较低，因此不太可能产生临床显著的肾上腺皮质抑制作用。艾司唑仑是一种GABAAR激动剂，最近与7-磺丁基醚-β-环糊精（SBECD）联合配制，具有较低的过敏反应风险。
1.介绍
γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质。参与GABA信号传导的受体主要有两类，即GABAA和GABAB受体。
GABAA受体是治疗癫痫、失眠和焦虑等神经精神疾病的靶点。 这些受体还参与许多用于程序镇静和全身麻醉的麻醉药物的作用。GABAB受体与神经和精神疾病有关。一种称为 GABAc 的 GABA 受体新亚型现在被认为是 GABAA 受体的一部分。
1.1 GABAA受体的结构
γ-氨基丁酸A型受体（GABAARs）属于半胱氨酸环家族的五聚体跨膜配体门控离子通道。GABAAR有许多亚基亚型，它们决定了受体的亲和力、电导和其他特性。人类中存在的亚型如下：
六种类型的α亚基（GABRα1、GABRα2、GABRα3、GABRα4、GABRα5 和 GABRα6）、三种β（GABRβ1、GABRβ2 和 GABRβ3）、三种γ（GABRγ1、GABRγ2 和 GABRγ3）、三种 ρ（GABRρ1、GABRρ2 和 GABRρ3）和一种δ （GABRδ）、一种ε （GABRε）、一种π （GABRπ） 和一个 Θ （GABRΘ）。
GABA 受体总的由 19 个不同亚基中的 5 个亚基组成：α1-6、β1-3、γ1-3、δ、ε、θ、π 和 ρ1-3。GABAAR可以由五个亚基的多种组合形成，尽管必须同时包含α和β亚基才能产生GABA门控离子通道。GABAAR 的结构中可以包含其他亚基，例如 γ、δ、ε、π 和 Θ。大脑中最常见的GABAAR形式涉及两个α、两个s和一个γ（α1β2γ2）的组合。主要的成体亚型由 α1、β2 和 γ2 亚基组成，逆时针排列为 γ2β2α1β2α1（图 1）。GABA 结合位点位于 β−/α− 的交界处，而苯二氮卓类药物 （BZs） 位于 α+/γ− 界面。麻醉药物与不同部位结合，而巴比妥类药物与 α+/β− 和 γ+/β− 界面结合，而依托咪酯与 β+/α− 界面结合。
图一
- A γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体是异源五聚体，可形成氯离子通透通道。B 最常见的GABAA受体亚型由α1、β2和γ2亚基组成，这些亚基围绕中心孔呈逆时针方向以γ2β2α1β2α1的顺序排列。
γ-氨基丁酸受体（GABAAR）的激活会导致配体门控离子通道的开启，从而允许主要为氯离子的内向移动。这会导致细胞膜超极化，并抑制信号传导。全身麻醉的三个主要方面均由GABAAR介导 ：催眠、 脊髓反射抑制以及遗忘 。全身麻醉药和镇静剂在GABAAR 内的不同位点结合，从而调节γ-氨基丁酸的作用，并增强中枢神经系统内GABAAR的抑制活性。具体效果取决于γ-氨基丁酸能麻醉和镇静剂与大脑不同区域存在的不同GABAAR亚型有关。例如，α1-GABAAR亚型介导苯二氮䓬类药物的镇静作用，但不介导其抗焦虑作用，而含α的GABAAR在边缘系统中已被发现参与介导苯二氮䓬类药物的抗焦虑作用。与GABA受体（GABAARs）相比，GABAB受体（GABABRs）的定义尚不明确。这些受体属于G蛋白偶联受体（GPCRs）的C家族，通过G蛋白与钾通道相连。钾离子内流导致突触前细胞超极化，从而减少钙离子内流，进而降低神经递质的释放。GABABRs与γ-羟基丁酸（GHB）和乙醇的行为特性以及疼痛传导有关。巴氯芬是一种选择性的GABABR激动剂。由于GABABR激动剂在麻醉和镇静中作用不大，因此不再进一步讨论GABABRs。γ-氨基丁酸受体A（GABAAR）在现代麻醉和镇静实践中发挥着核心作用。在传统用于全身麻醉的十种静脉和吸入麻醉剂（一氧化二氮、异氟烷、七氟烷、地氟烷、氙气、丙泊酚、依托咪酯、氯胺酮、甲氧氟醚和硫喷妥钠）中，有七种是GABAAR激动剂。氯胺酮、一氧化二氮和氙气不是GABAAR激动剂，而是抑制谷氨酸受体——主要是NMDA受体。苯二氮䓬类药物通过激活GABAAR发挥催眠和遗忘作用。本综述更新了GABAAR激动剂在镇静和麻醉中的作用，并讨论了新型GABAAR激动剂在麻醉和镇静中的应用。
2.目前用于麻醉和镇静的γ-氨基丁酸能拮抗剂
2.1 丙泊酚
自1977年问世以来，丙泊酚已成为诱导麻醉最常用的药物，同时也是一种备受青睐的静脉镇静剂。丙泊酚是一种二烷基苯酚。它能增强GABA在GABA受体上的反应，并激活这些受体。GABA受体的α、β和γ亚基对丙泊酚均敏感，不过丙泊酚对含β1亚基的受体的作用比对含β2或β3亚基的受体的作用更强。丙泊酚具有理想镇静药物的诸多特性，即使用方便、起效迅速、作用消退快以及残留镇静作用小。丙泊酚的使用还有其他益处。丙泊酚的抗氧化特性可能为接受冠状动脉旁路移植术的患者提供一定程度的心脏保护作用。丙泊酚能以剂量依赖的方式减少脑血流量（CBF）并降低脑代谢率；这在脑损伤或肿瘤的情况下具有脑保护作用。丙泊酚作为一种静脉麻醉药，用于麻醉诱导和维持，包括作为全凭静脉麻醉（TIVA）的主要成分。丙泊酚靶控输注（TCI）系统最初吸引人的地方在于，它能轻松地平衡麻醉深度与呼吸和心血管的稳定性。丙泊酚TCI系统采用输注控制算法，根据药代动力学模型将丙泊酚的血药浓度控制在特定水平。此外，丙泊酚输注还可以作为闭环反馈系统的一部分，根据诸如脑电双频指数等监测手段所反映的患者麻醉深度来调整输注速率。全凭静脉麻醉在麻醉医师中应用广泛；然而，就不良反应或麻醉质量而言，丙泊酚TCI并未显示出优于手动控制输注的优势。丙泊酚在体内研究中表现出的有益免疫调节作用颇具争议，且最多只能说是未经证实的。早期研究认为，丙泊酚可通过激活自然杀伤（NK）细胞和T细胞淋巴细胞等淋巴细胞，发挥细胞毒性作用，从而改善抗癌免疫，这在癌症手术中是有利的。还有观点认为，丙泊酚可抵消癌症手术对免疫系统的抑制作用，从而防止癌细胞扩散。诸如丙泊酚是癌症治疗的免疫调节剂，以及有助于调节无菌性炎症促进伤口愈合等说法，仍需评估。两项试验——癌症切除术中的全身麻醉（GACARES）（一项3期多中心随机对照试验）和挥发性麻醉与癌症相关围手术期结局（VAPOR-Cl）（另一项大型国际随机临床试验，比较吸入性挥发性麻醉或静脉丙泊酚麻醉以及静脉利多卡因/安慰剂对结直肠癌和肺癌手术后无病生存期的影响）有望解决这一问题。丙泊酚确实存在一些缺点。多达30%的患者在静脉注射丙泊酚时会感到疼痛。作为一种镇静剂，丙泊酚的“治疗窗”较窄，因此可能会突然不受控制地从镇静状态转变为全身麻醉。此外，丙泊酚还会引起剂量相关的心血管抑制，表现为交感神经张力降低、全身血管阻力下降以及丙泊酚给药后可导致低血压。丙泊酚给药后，由于中枢化学感受器对高碳酸血症的反应性降低以及代谢性通气控制减弱，会出现剂量依赖性呼吸抑制,。丙泊酚输注综合征最初是在儿童丙泊酚输注中描述的一种病症，其特征为心肌衰竭、心血管衰竭、高脂血症、横纹肌溶解、肝功能衰竭和代谢性酸中毒。丙泊酚输注综合征与丙泊酚输注剂量超过4毫克/千克/小时有关，其病因可能是线粒体脂肪酸代谢受损或线粒体呼吸链直接抑制。市售丙泊酚为脂质乳剂，含有大豆油、甘油和卵磷脂。这种制剂适合微生物繁殖，丙泊酚的细菌污染已成为一个公认的问题–。针对丙泊酚注射时疼痛、需要抗菌剂以及高脂血症等问题，已开发出新型丙泊酚衍生物。标准丙泊酚乳剂由0.15至0.5微米的油滴组成。已开发出滴径小于0.1微米的微乳剂。例如，Aquafol（韩国大元制药公司，首尔）是一种1%丙泊酚微乳剂，含8%聚乙二醇600氢化卵磷脂和纯化泊洛沙姆。使用Aquafol时，意识丧失和恢复时间延长，且注射疼痛更严重、更剧烈，导致试验终止。另一种方法是制造一种可作为微乳剂制备和储存，然后稀释为乳剂的制剂，与微乳剂相比，其稳定性更强、保质期更长，且注射时无疼痛。Ciprofol是一种基于丙泊酚结构改造的短效静脉镇静剂，注射时疼痛发生率更低。已开发出乳剂中中链甘油三酯浓度增加的丙泊酚制剂。这些制剂代谢迅速，但可能会产生乙酰乙酸或辛酸等有毒代谢产物。此类制剂包括IDDD丙泊酚（SkyePharma公司，纽约州纽约市）、AM149（AMRAD制药公司，澳大利亚维多利亚州）和丙泊酚-Lipuro（B.Braun公司，德国梅斯伦根）。IDD-D丙泊酚注射时疼痛更明显，诱导时间延长，因此试验已停止。丙泊酚-Lipuro是一种中链甘油三酯与长链甘油三酯混合的丙泊酚制剂，其药代动力学和药效学与丙泊酚相同。它注射时疼痛较轻，甘油三酯消除更快。尽管该制剂在其他国家有售，但由于溶剂中不含乙二胺四乙酸（EDTA），在美国无法获得。通过向乳剂中添加白蛋白形成称为Nab丙泊酚的纳米颗粒的尝试也已进行。这种制剂的油含量降低，减少了高脂血症的可能性。已开发出一种含环糊精的非乳剂型丙泊酚制剂，环糊精能与具有亲脂性的药物形成包合物，同时保持水溶性。动物研究表明，这种制剂可缩短诱导时间，并延长作用时间。但该制剂的主要缺点是注射时疼痛加剧、肾毒性、溶血以及干扰其他亲脂性药物。丙泊酚胶束制剂已研发成功。丙泊酚-PM（加拿大蒙特利尔PaladinLabs公司）可能具有稳定性增强、自发形成胶束以及可能实现灭菌等优点。研究表明，其药代动力学特征与标准丙泊酚乳剂相似，麻醉持续时间也相似。已开发出一些水溶性的丙泊酚前体药物，它们在体内可转化为丙泊酚。福司丙泊酚二钠是其中一种前体药物，也是唯一获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物。它在许多临床试验中用于程序性镇静，但从未流行起来。尽管注射时不会引起疼痛，但它有许多不良副作用，如会阴部感觉异常（47.6%）和瘙痒（14.7%）。FDA未批准未经气道管理培训的医务人员使用该药物，其生产和销售很快停止。HX0507是另一种水溶性前体药物；然而，它会引起明显的不良心脏反应，如低血压和QT间期延长。HX0969w是丙泊酚的一种水溶性磷酸酯前体药物，与福司丙泊酚类似，但释放的是γ-羟基丁酸而非甲醛。PF0713是一种强效的GABA受体激动剂，其催眠效力与丙泊酚相当，但起效较慢且作用持续时间更长。另一种丙泊酚衍生物，丙烷二醚的结构类似物是AZD-3043（阿斯利康美国公司，特拉华州威尔明顿）。由于存在过敏反应的风险，丙烷二醚在20世纪60年代已停止使用。AZD-3043在输注时能迅速诱导催眠，输注结束后能快速恢复，即使在长时间持续输注后也是如此。该药物具有高系统清除率和低分布容积，起效快，作用消失也快。这些药物要投入临床使用，还需要更多的研究和开发。
2.2巴比妥类药物
硫喷妥钠是一种硫代巴比妥酸盐，是美国最早广泛使用的静脉（IV）麻醉药物。在约翰·S·伦迪博士首次发表相关论文之后，硫喷妥钠很快被采用并融入麻醉实践。后来开发出了一种改良的硫代巴比妥酸化合物——甲氧巴比妥，它在电休克治疗（ECT）的麻醉中发挥了重要作用。有证据表明，巴比妥类药物对γ-氨基丁酸受体A（GABAAR）的作用比其他麻醉剂更为复杂。巴比妥类药物的作用位点曾被认为位于GABAAR的β亚基内；然而，现在有研究表明α6和δ亚基可能也参与其中。硫喷妥钠因其起效迅速且麻醉终点可靠，一直被用于全身麻醉的快速序贯诱导。然而，如今在世界许多地区，其使用已基本被丙泊酚所取代。尽管如此，它在神经重症监护中仍作为麻醉剂、抗惊厥药和镇静剂发挥作用，尤其是在颅脑外伤和颅内压升高的情况下。硫喷妥钠因其对神经外科患者的脑保护作用而颇具吸引力，尤其是在颅内压升高的情况下。然而，在美国，随着一家主要制造商的退出以及随后供应的限制，硫喷妥钠的使用量有所下降。硫喷妥钠有许多缺点，包括诱导肝酶，从而改变同时服用药物的代谢。此外，硫喷妥钠的活性代谢产物戊巴比妥在肾衰竭时会蓄积，并且是诱发卟啉症的触发因素。注射硫喷妥钠时发生外渗会导致疼痛和红斑，而意外的动脉内注射则会引起剧烈疼痛，并可能因内皮损伤和继发的炎症反应而导致远端组织坏死。由于硫喷妥钠的零级动力学特性以及其在停药后血浆浓度下降一半所需的时间（即药物的浓度敏感半衰期）迅速增加，硫喷妥钠输注是一种不常见的镇静策略。由于其零级动力学特性，硫喷妥钠的蓄积可能导致镇静时间延长。
2.3依托咪酯
依托咪酯于1964年首次合成，并于1972年引入麻醉实践。它是市场上首个非巴比妥类静脉麻醉剂。最初，该化合物是作为抗真菌剂开发的；然而，在最初的动物试验中观察到了依托咪酯强大的催眠作用。依托咪酯是一种基于咪唑的快速起效的静脉催眠剂，通过增强GABA受体激活来诱导全身麻醉。与其他麻醉剂相比，它对GABA受体的选择性最强。依托咪酯与GABA受体的α和β亚基之间的结合位点结合（图1），从而使受体发生构象变化，导致中心离子通道孔隙打开。含有β2和/或β3亚基的GABA受体可被依托咪酯激活，而含有α1的受体对依托咪酯的作用则敏感性低得多。此外，通道对氯离子变得通透，氯离子从细胞外空间进入细胞内空间，导致神经元超极化，抑制该细胞的活动。依托咪酯与γ亚基的存在也会增强亲和力，与α亚型的亲和力则会弱一些。环丙基甲氧羰基依托咪酯（ABP-700）是依托咪酯的一种软性类似物，它与依托咪酯一样，会结合在相同的受体位点上。依托咪酯相较于其他诱导剂的主要优势之一在于，即使在心血管功能受损的情况下也能维持血流动力学稳定。依托咪酯不会抑制交感神经张力或心肌功能，因此在许多情况下被认为是心血管功能受损或低血容量患者麻醉诱导的理想药物。事实上，在急诊科脓毒症气管插管中，依托咪酯的使用导致低血压的发生率低于氯胺酮。在这项对总共531名因脓毒症接受气管插管患者（其中71%使用依托咪酯）的国家紧急气道注册（NEAR）数据集分析中，氯胺酮导致的术后低血压发生率高于依托咪酯。依托咪酯能迅速起效，麻醉作用在118秒内即可使睫毛反射消失，持续输注可在6分钟内使人失去意识。然而，它没有镇痛作用，因此在进行喉镜检查和气管插管时，需要同时使用阿片类药物来抑制反应。注射时疼痛是常见副作用，其程度取决于制剂和注射静脉的大小。依托咪酯及其类似物可引起剂量依赖性的肌阵挛或不自主肌肉运动，尤其是在未预先用药的患者中。然而，依托咪酯的主要缺点是肾上腺皮质抑制。最初的研究报告指出，在重症监护病房接受依托咪酯输注镇静的患者死亡率有所增加。随后的研究发现，依托咪酯不仅抑制了肾上腺对促肾上腺皮质激素的反应，还抑制了术后生理性的皮质醇和醛固酮水平的升高。除了抑制参与类固醇生成的其他酶外，依托咪酯还是肾上腺线粒体11β-羟化酶的强效抑制剂。这种限速酶负责将11-脱氧皮质醇最终转化为皮质醇，且这种抑制作用呈剂量依赖性。尽管在心血管功能受损的患者中，该药物的血流动力学稳定性是一个吸引人的特点，但对于其在脓毒症患者中的使用，目前仍存在争议。单次使用依托咪酯后，肾上腺抑制可能持续6至8小时。依托咪酯输注会将肾上腺抑制延长至超过24小时。依托咪酯目前的使用存在地域差异，在美国仍在继续使用，而在欧洲则使用较少。
2.4吸入性麻醉剂
19世纪第一种吸入式麻醉剂问世后，其作为麻醉剂的使用很快变得司空见惯。1956年，氟烷作为第一种获得广泛认可的含氟麻醉剂问世，这是现代挥发性麻醉剂发展的一个里程碑。在氟烷问世之后，又开发出了新型挥发性麻醉剂（安氟醚、异氟醚、七氟醚和地氟醚）。尽管这些麻醉剂的结构相似，但它们的药代动力学和药效学特性却有所不同，这取决于诸如各自的沸点、油气系数和血气系数等因素。安氟醚和异氟醚是结构异构体。尽管安氟醚在20世纪70年代和80年代曾被广泛使用，但如今已被新型挥发性麻醉剂所取代。异氟醚在现代麻醉实践中仍占有一席之地。地氟醚具有一些独特特性，使其成为一种独特的麻醉剂，包括较高的蒸气压和较低的沸点，这需要专门设计的地氟醚蒸发器。自1990年问世以来，七氟醚在吸入诱导和维持麻醉方面已广受欢迎。甲氧氟烷（Penthrox，英国Galen公司）再度兴起，并在急诊科用于快速镇痛。Penthrox是一种甲氧氟烷自动吸入器，在欧洲已获许可。生命周期影响评估发现，Penthrox对气候变化的影响为0.84千克二氧化碳当量。在这方面，Penthrox从“摇篮到坟墓”的整体环境影响小于一氧化二氮；然而，等效剂量的静脉注射吗啡对环境的影响甚至更低。吸入性麻醉剂的麻醉作用主要由GABAAR的α1亚基介导。许多静脉麻醉剂的作用位点已通过光标记法在GABAA受体中得以确定。使用异氟烷和七氟烷的光活化类似物发现，结合位点主要位于α+/β−和β+/α−亚基界面，以及α+/γ−界面的残基。作者还指出，异氟烷和七氟烷并非总是共享结合位点，这表明可能存在且出乎意料的一定程度的选择性。异氟烷、地氟烷和七氟烷都能增强GABAAR对内源性GABA的反应，并延长GABA介导的突触抑制的持续时间。在超临床浓度下，存在“直接激活”GABAAR的情况，即在没有GABA的情况下，受体的阴离子通道也会打开。所有挥发性麻醉剂都会通过减少心肌细胞膜上的钙离子内流而引起浓度依赖性的心肌抑制。异氟烷（和丙泊酚）在完整和去皮的实验大鼠模型中，均会降低最大钙离子激活力，并增加达到50%激活所需的细胞内钙离子浓度。两者均在肌动蛋白和肌球蛋白中具有结合位点，并直接抑制心肌收缩关键区域的肌丝钙离子反应性。挥发性麻醉剂的常见特征性效应还包括血管扩张，从而导致全身血管阻力降低。所有卤代醚类麻醉剂都会引起剂量依赖性呼吸抑制，所有挥发性麻醉剂均可引发恶性高热。吸入性麻醉剂所致的肝毒性最初于19世纪在使用氯仿麻醉的患者中被发现。此后，人们发现卤代麻醉剂也会引起肝毒性，尤其是使用氟烷时，这是由于其代谢过程中会产生活性代谢产物。有病例报告指出，在重症监护镇静中长时间使用七氟烷（并配合麻醉反射装置）会导致肾性尿崩症。七氟烷是儿童中最常用的吸入性麻醉剂，因其对血流动力学稳定、无气道刺激且诱导和苏醒迅速而备受青睐。然而，七氟烷麻醉在这些患者中的主要缺点是与苏醒期躁动和谵妄有关，其发生率在10%至80%之间。苏醒期谵妄表现为难以安抚、意识混乱、抽搐、烦躁不安和无目的性动作。研究表明，丙泊酚在预防和治疗七氟烷麻醉苏醒期躁动方面具有作用。在手术或操作结束时预防性使用丙泊酚可预防儿童七氟烷麻醉后的苏醒期躁动，并减轻其严重程度。特别是3毫克/千克的丙泊酚可能效果更显著，且不会延长在麻醉后监护室（PACU）的时间，但还需要进一步研究。最近，瑞马唑仑和右美托咪定也被证明能限制儿童谵妄的发生。
2.5苯二氮䓬类药物
苯二氮䓬类药物（BZDs）是一类药物，其核心化学结构由苯环和二氮杂卓环融合而成。自1960年问世以来，氯氮卓是该类药物中的首款药物。此后，该类药物的发展包括了短效（咪达唑仑）、中效（地西泮）和长效（劳拉西泮）苯二氮䓬类药物。苯二氮䓬类药物用于治疗焦虑、失眠、肌肉松弛、中枢神经系统病变引起的痉挛以及癫痫。由于其具有遗忘、抗焦虑和镇静作用，苯二氮䓬类药物在镇静和麻醉实践中也发挥着作用。苯二氮䓬类药物是美国处方量最大的药物之一。苯二氮䓬类药物（BZD）的结合位点位于γ-氨基丁酸A型受体（GABAAR）α亚基和γ亚基的交界处（图1）。α亚基的1、2、3和5型对苯二氮䓬类药物具有高亲和力。相比之下，α亚基的4型和6型对苯二氮䓬类药物没有亲和力。苯二氮䓬类药物与α亚基和γ亚基形成的口袋结合，会导致GABAAR发生构象变化，从而使GABA能够结合。苯二氮䓬类受体根据α亚基的异构体进行亚分类，同时也考虑其临床效应。BZ1受体包含α1异构体，在大脑皮层、丘脑和小脑中高度集中。BZ1受体介导苯二氮䓬类药物的镇静作用和遗忘作用，以及地西泮的部分抗惊厥作用。BZ2受体包含α2异构体，负责苯二氮䓬类药物的抗焦虑和肌肉松弛作用。这些受体在边缘系统、运动神经元和脊髓背角等区域高度集中。咪达唑仑是所有传统苯二氮䓬类药物中半衰期最短的。正因如此，它常用于操作镇静。然而，使用苯二氮䓬类药物进行操作镇静存在两个主要局限性：由于苯二氮䓬类药物的分布和消除过程，镇静作用可能会持续到操作结束之后；苯二氮䓬类药物没有镇痛作用。尽管咪达唑仑是传统苯二氮䓬类药物中半衰期最短的，但由于其半衰期为1.8至6.4小时，且会累积活性代谢产物α-羟基咪达唑仑，仍可能出现镇静作用持续时间过长和恢复时间不可预测的情况。苯二氮䓬类药物的神经效应存在剂量依赖性，从低剂量时的抗焦虑到高剂量时的镇静。从镇静到麻醉的临床效果变化难以预测，而且在剂量低到不足以引起麻醉时，也可能出现深度镇静伴呼吸抑制的情况。与丙泊酚或七氟烷相比，咪达唑仑用于麻醉深度监测的可靠性较低。如果使用苯二氮䓬类药物进行麻醉诱导，则需要大剂量用药，从而导致长时间的镇静和遗忘。这是由于传统苯二氮䓬类药物的血浆浓度下降半衰期较长所致。鉴于这些因素，苯二氮䓬类药物通常不作为常规的麻醉诱导剂使用。
3.新型GABA能抑制剂
理想的镇静剂或麻醉剂应具备以下特点：1.易用性2.起效快3.停药后迅速恢复4.最小残留镇静近年来，朝着这种理想药物的方向已取得了一些进展。已开发出几种作为母体化合物类似物的新药剂。这些药剂的药理学被称为“软药理学”，其化学结构使得在达到预期治疗效果后能迅速代谢为无活性的代谢物。较新的“软性”γ-氨基丁酸受体激动剂具有理想镇静剂或麻醉剂的许多特性，因为它们能提供可控性好、可调节性强且作用时间极短的活性。
图二
- 丙泊酚和氟丙泊酚的结构
3.1氟丙泊酚
丙泊酚作为镇静剂存在一些缺点，包括注射时疼痛以及治疗窗狭窄。已开发出几种丙泊酚的水溶性类似物，这些类似物有可能避免这些缺点。磷丙泊酚是丙泊酚的一种水溶性前体药物，其药代动力学特征与丙泊酚不同。丙泊酚部分与带电荷的磷酸基团相连，使分子内具有电负性和极性，因此磷丙泊酚是水溶性的（图2）。磷丙泊酚在内皮细胞碱性磷酸酶的作用下代谢为活性代谢产物丙泊酚，同时生成磷酸盐和甲醛。丙泊酚的释放以及随后在GABA受体上对GABA抑制通路的增强，赋予了磷丙泊酚镇静和麻醉的特性。每代谢1毫克磷丙泊酚，可释放出0.54毫克丙泊酚。磷丙泊酚相较于丙泊酚具有若干潜在优势。由于磷丙泊酚的水溶性，患者在注射时可能感受到的疼痛较轻。与丙泊酚的脂质乳剂相比，磷丙泊酚可能不太利于细菌生长。此前曾有人提出在操作镇静中使用磷丙泊酚，尤其是在手术室外的环境中。由于磷丙泊酚的给药会随着时间推移通过酶促反应释放丙泊酚，因此其镇静起效较慢，生物利用度较高的丙泊酚水平更持久，作用时间也比直接使用丙泊酚更长。由于这种药代动力学特征表明，磷丙泊酚可能适用于日间手术或门诊的短暂操作，在这些情况下，单次负荷剂量可能足以完成整个手术过程。然而，由于丙泊酚只有在磷丙泊酚代谢后才释放并发挥作用，因此磷丙泊酚给药后临床效果的起效会有延迟，多次推注可能会导致镇静程度超出预期。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准将丙泊酚钠用于成人患者在诊断和治疗过程中接受监测麻醉护理（MAC）镇静，例如支气管镜检查和结肠镜检查。丙泊酚钠的其他建议用途包括重症监护病房（ICU）镇静维持，以及冠状动脉旁路移植术的静脉麻醉维持。丙泊酚钠的另一个优点是，与它的母体化合物丙泊酚不同，它没有亲脂性配方，不会促进细菌生长。内皮碱性磷酸酶负责丙泊酚钠的代谢，并释放丙泊酚、磷酸盐和甲醛。丙泊酚在肝脏中代谢为多种无活性的硫酸酯和葡萄糖醛酸化合物。甲醛由醛脱氢酶转化为甲酸，随后在四氢叶酸存在的情况下氧化为水和二氧化碳。甲酸是丙泊酚二磷酸酯的终末代谢产物。甲酸蓄积所致的毒性作用包括代谢性酸中毒和视网膜毒性，可导致失明。使用丙泊酚钠的不良反应包括感觉异常，如会阴部不适或烧灼感（发生率为50%至70%）以及瘙痒（发生率为16%至20%）。这些不良反应症状轻微且为自限性，持续1至2分钟。由于丙泊酚钠代谢过程中释放丙泊酚，可能会出现呼吸抑制和低氧血症（发生率为4%）。使用补充氧气以及适当调整患者体位可降低这些不良反应的发生风险。此外，有报告称使用丙泊酚钠时会出现低血压（发生率为4%），尤其常见于心肌功能受损、血管张力降低或血容量减少的患者。尽管磷丙泊酚最初获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于成人患者在诊断和治疗过程中进行轻度至中度镇静，但自其上市以来并未得到广泛应用。磷丙泊酚在麻醉和镇静中的未来作用仍不确定。它可能在重症监护病房镇静或靶控输注麻醉中发挥作用，但这一点尚未得到充分证实。在美国，该药物在完成其作为麻醉诱导剂的临床试验之前就已停产。
3.2依托咪酯类似物
依托咪酯使用的优点在于其能维持血流动力学稳定，但这一优点在一定程度上被依托咪酯使用所导致的肾上腺皮质抑制问题所掩盖。目前，依托咪酯的类似物正在研发中，旨在开发出代谢迅速的依托咪酯替代品，既保持依托咪酯的血流动力学稳定性，又避免其潜在的肾上腺皮质抑制问题。甲氧羰基依托咪酯（MOC-依托咪酯）是首个被开发的软依托咪酯类似物。这是一种超短效的依托咪酯类似物，在动物模型中不会导致长时间的肾上腺皮质抑制。与母体化合物类似，MOC-依托咪酯是一种强效的γ-氨基丁酸A型受体激动剂，在给药后可使大鼠短暂失去翻正反射。MOC-依托咪酯的酯基部分会被酯酶迅速水解形成羧酸代谢物（图3）。肾衰竭患者体内可能会积累这种羧酸代谢物；然而，该代谢物的效力仅为MOC-依托咪酯的1/300。由于这种药代动力学特性，有人认为MOC-依托咪酯在输注后可能会有较长的效应室半衰期。环丙基甲氧羰基美托咪定（CPMM，现称为ABP-700；新泽西州特洛伊山的TheMedicinesCompany公司）是继MOC-美托咪定的初步动物研究之后开发的第二代软美托咪定类似物。在动物模型中，ABP-700的效力更强，半衰期更长，优于MOC-美托咪定。与之相反的是ABP-700与MOC-依托咪酯不同，其在输注过程中不会蓄积，其血浆浓度的上下半衰期也不变。此外，与MOC-依托咪酯不同的是，ABP-700的羧酸代谢产物即使在长时间输注后也不会蓄积到催眠水平。与丙泊酚相比，使用ABP-700后的催眠恢复更快且更可预测。临床研究未发现该药物存在肾上腺轴抑制的问题。在脓毒症的治疗中，ABP-700可能会作为一种麻醉剂发挥作用。在ABP-700的一项初步I期研究中，单次推注剂量高达1毫克/千克时该药物被证明是安全且耐受性良好的，但0.25毫克/千克和0.35毫克/千克的推注剂量显示出最佳的临床效果与不良反应比值。卡博依托咪酯是依托咪酯的一种软性类似物。依托咪酯中负责与11β-羟化酶结合并抑制其活性的咪唑环在卡博依托咪酯中被吡咯环所取代。因此，卡博依托咪酯对11β-羟化酶的亲和力较低，因而不太可能产生具有临床意义的肾上腺皮质抑制作用。卡博依托咪酯在体外抑制皮质醇合成的作用弱于依托咪酯，且不会抑制大鼠的类固醇合成。与依托咪酯类似，卡博依托咪酯是GABA受体激动剂，但具有心血管稳定性好的额外优势。卡博依托咪酯也含有一个酯基，可被酯酶水解形成与MOC-依托咪酯相同的羧酸代谢物。与MOC-依托咪酯的情况类似，这种羧酸代谢物可能会在肾功能不全的患者体内蓄积。盐酸ET-26是另一种依托咪酯类似物，其血流动力学稳定性和恢复情况与依托咪酯相似，但在大鼠体内脓毒症模型中，未观察到肾上腺皮质抑制现象。期待更多来自试验的数据。
图三
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依托咪酯、MOC-依托咪酯和MOC-依托咪酯羧酸（MOC-甲氧羰基）的结构
图四
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咪达唑仑和瑞马唑仑的结构
3.3瑞马唑仑
瑞马唑仑是一种基于酯类的苯二氮䓬类药物，其代谢过程类似于瑞芬太尼，会发生非器官依赖性的酯水解反应。葛兰素威康公司在20世纪90年代通过在咪达唑仑的结构中特意添加一个羧酸酯键合，合成了瑞马唑仑。这种添加使得瑞马唑仑在组织中迅速发生酯水解，转化为一种无活性的羧酸代谢物（CNS7054）（图4）。与咪达唑仑类似，瑞马唑仑与GABA受体上的苯二氮䓬结合位点结合，增强GABA的作用。苯二氮䓬类药物的镇静作用持续时间可能难以预测且较长。与已有的苯二氮䓬类药物的这一局限性不同，瑞马唑仑可能具备理想镇静剂的许多特性。与咪达唑仑相比，瑞马唑仑起效快、作用消退快，恢复时间分别为10分钟和40分钟。氟马西尼可逆转瑞马唑仑的作用，且在长时间输注后恢复似乎不受情境影响。用于上消化道内镜检查时，瑞马唑仑的恢复时间更短，操作成功率更高，优于咪达唑仑。针对瑞马唑仑用于结肠镜检查和支气管镜检查镇静剂的III期临床试验，有的已完成并等待结果，有的仍在招募患者。瑞马唑仑在程序镇静方面可能具有特殊作用。在该情况下，瑞马唑仑具有剂量依赖性镇静、催眠作用消退快以及输注后无蓄积的优势。研究表明，瑞马唑仑的起效和恢复时间明显短于安慰剂。与咪达唑仑相比，瑞马唑仑引起的治疗相关不良事件（如低血压、高血压和低氧血症）的发生率更低。在任何接受瑞马唑仑的受试者中均无需使用氟马西尼进行逆转。累积剂量更高含芬太尼的药物在试验中与更多的不良反应相关。瑞马唑仑目前也在评估其作为高危患者（美国麻醉医师协会[ASA]分级为III级和IV级）结肠镜检查时的镇静剂、肝功能受损患者的镇静剂以及全身麻醉诱导辅助用药的有效性和安全性。
3.4α-卤代环糊精化合物
α-羟基孕酮（Alphaxalone）是一种孕酮的神经甾体类似物，也是孕酮代谢产物3α-羟基-5α-孕烷-20-酮（别孕烯醇酮）的代谢产物。α-羟基孕酮是GABA受体激动剂，具有镇静、麻醉、抗惊厥和神经保护作用。该药物最初于20世纪70年代和80年代上市，与少量相关化合物α-羟基雄烯二酮（alphadolone）以及赋形剂Cremophor（以Althesin和Alfathesin的名称）联合使用。该药物的特点包括催眠作用起效快、消退快，以及对心血管和呼吸系统有轻微抑制作用。然而，由于对药物中的Cremophor成分产生过敏反应，包括过敏性休克，α-羟基孕酮已被撤市。最近，α-羟基丁酸盐与7-磺酸丁基醚-β-环糊精（SBECD）联合配制，其过敏反应发生率较低。一项I期临床试验发现，这种新型的α-羟基丁酸盐和丙泊酚水溶液配方与前一代产品（Althesin）具有相似的效力，且起效和消退时间与丙泊酚相似。这种新化合物可能具有丙泊酚作为快速起效、快速消退的静脉麻醉剂的许多优点，但没有丙泊酚注射时疼痛、心肺抑制以及溶剂毒性等不良反应。动物研究表明，早期接触常用的全身麻醉剂会导致广泛的神经毒性，这与认知和社会情感发育相关的区域细胞凋亡有关。最易受影响的时期是突触发生期，在人类中从胎儿期开始，到两岁时达到高峰。根据美国食品药品监督管理局发布的声明，反复或长时间全身麻醉可能会对胎儿期或出生后暴露于全身麻醉的儿童造成神经发育障碍的风险。寻找替代药物的努力促使人们发现了具有更好神经保护作用且有潜力作为麻醉/镇静剂的神经活性类固醇，如α-羟基雄烯二酮、α-羟基雄烯三酮、羟基二酮和米那唑酮。最初尝试时存在风险，因为用于溶解这些药物的制剂会产生显著的不良反应。在过去十年中，已开发出三种神经甾体：3β-羟基、CDNC24和α-羟基雄烯二酮。与丙泊酚和氯胺酮相比，它们在剂量依赖性方面是强效的镇静剂，并且在对7日龄大鼠幼崽进行长期暴露时未表现出神经毒性。
4.结论
γ-氨基丁酸受体激动剂在麻醉和镇静中起着核心作用。丙泊酚是最常用的麻醉诱导剂，同时也是常用的镇静剂。其他γ-氨基丁酸受体激动剂如硫喷妥钠和依托咪酯的使用存在地域差异，尽管这些药物不像丙泊酚那样被广泛使用。基于母体化合物开发的新型γ-氨基丁酸受体激动剂是在整合现有γ-氨基丁酸受体激动剂药理学知识的基础上研发出来的。这些药物中的许多仍在开发和试验阶段；然而，这些药物可能具有理想镇静剂的许多特性，因此在未来麻醉和镇静中的作用可能会越来越大。