🌻 苯基吡拉西坦

苯基吡拉西坦基于吡拉西坦的分子骨架，额外在吡咯烷酮核上连接了一个苯基，不过该苯基的位置与阿尼拉西坦（aniracetam）或奈非拉西坦上（nefiracetam）的取代苯基位置不同。由于吡咯烷酮环第四位存在手性中心，苯基吡拉西坦可以以S或R-异构体的形式存在；临床上使用的是消旋混合物

药物历史

苯基吡拉西坦最早在20世纪80年代末由苏联开发，旨在为宇航员和军人增强认知与体能，尤其是在极端环境下使用。它基于吡拉西坦结构，增加了苯基基团，提高了脂溶性和穿透血脑屏障的能力。初期研究表明，它能增强耐寒性、认知功能和抗疲劳作用，并在脑损伤模型中表现出神经保护效果。苏联解体后，苯基吡拉西坦在俄罗斯等地作为处方药，用于脑卒中、创伤性脑损伤和认知障碍的治疗。全球范围内，苯基吡拉西坦逐渐被视为一种有效的认知增强药物，尽管其在体育赛事中被世界反兴奋剂组织（WADA）禁止使用

药理作用

胆碱能：
1.增强线粒体的氧化磷酸化过程，增加ATP生成，提高神经元能量供应同时作为乙酰辅酶A的前体
2.增强乙酰胆碱转移酶ChAT的活性，催化胆碱和乙酰辅酶A结合，直接增加乙酰胆碱合成速率
3.增加的乙酰胆碱水平通过Gq蛋白偶联受体例如m1毒蕈碱型乙酰胆碱受体激活plc ip3 dag通路激活VGCCs，通过钙依赖性胞吐释放机制形成正反馈

谷氨酸能
1.通过PKA和CaMKII信号通路促进AMAP受体GluA1亚基Ser831位点的磷酸化，增加突触后受体的插入
2.通过a7nachr和d1r功能耦合，增加nmda受体GluN2A和GluN2B活性，通过m1毒蕈碱型乙酰胆碱受体介导钙离子释放增强nmda活性
Sigma1
苯基吡拉西坦可能作为sigma1受体正变构调节剂，调控内质网-线粒体钙离子流动，维持钙离子稳态，并且调节hpa轴，减少慢性压力导致的皮质醇水平升高

多巴胺能
苯基吡拉西坦抑制多巴胺转运体，提高突触间多巴胺浓度，高剂量（>300mg）尤为明显
去甲肾上腺素能
通过增强突触前钙离子内流，增强蓝斑核去甲肾上腺素能神经元的去甲肾上腺素释放效率，在一些研究报告中有助于提高耐寒能力

药物作用

由于苯基吡拉西坦显著提高了乙酰胆碱的合成和利用，所以需要注意高胆碱饮食或补充alphagpc或者cdp choline之类的，否则会导致：药物不起效，乙酰胆碱合成减少导致的血管舒张功能受损引发血管收缩引起偏头痛，毒蕈碱型乙酰胆碱受体介导的前额叶皮层和丘脑的痛觉感受抑制作用减弱，a7尼古丁乙酰胆碱受体介导的抗炎作用减弱导致炎性介质过度释放引发神经炎症（低剂量无须担心这些问题）

药代动力学

起效时间：30min
血药达峰：1h
至半衰期：3-5h
药效结束：（主观感受）5h
低剂量25-50mg（长期促智）
中等剂量100mg（常规促智，需补充600-900mg左右alphagpc）
高剂量200-300mg（兴奋效果）

使用tips：建议每100mg分为两次50mg间隔3h服用，即可以避免胆碱的耗尽也可以延长药效，同理alphagpc等胆碱补剂（具体计量因人而异，一般建议100mg苯基吡拉西坦需要alphagpc700mg）也分两次服用