🎉 盐酸芬太尼合成路线

合成路线

化合物2的合成

将苯胺 (8.1 mL, 8.24 g, 88.5 mmol) 溶于二氯甲烷 (240 mL) 中，置于配备搅拌子的500 mL圆底烧瓶。该浅棕色溶液置于冰水浴中，缓慢滴加乙酸 (5.0 mL, 88.5 mmol)。向该混合物中逐滴加入N-苯乙基哌啶-4-酮 (18.0 g, 88.5 mmol) 的二氯甲烷溶液 (60 mL)，随后缓慢分批次小心加入三乙酰氧基硼氢化钠 (28.1 g, 132.8 mmol, 1.5 equiv.)。反应混合物在环境温度下搅拌14小时。反应结束后向体系中加入甲醇 (100 mL)，将所有物料转移至分液漏斗，用二氯甲烷/饱和碳酸氢钠溶液进行分配萃取。待体系中和后，有机相用盐水 (3×100 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到浅棕色油状物。通过快速柱层析 (洗脱剂：1:1→9:1 乙酸乙酯/正己烷) 纯化获得浅黄色油状产物 (22.6 g, 收率91%)。Rf = 0.22 (7:3 乙酸乙酯/正己烷)。

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ7.28-7.27 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 3H), 7.16-7.15 (m, 2H), 6.68 (tt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.61-6.59 (m, 2H), 3.50 (br, 1H), 3.33-3.30 (m, 1H), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.21 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 2H).

盐酸芬太尼(Fentanyl Hydrochloride)合成

将 N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]苯胺(1.35 g, 4.8 mmol) 溶于二氯甲烷 (40 mL) 中，置于配备小搅拌子的 100 mL 圆底烧瓶，并加入 N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA, 1.68 mL, 1.24 g, 9.6 mmol, 2.0 equiv.)。将溶液用冰水浴冷却，随后缓慢滴加丙酰氯 (0.83 mL, 0.88 g, 9.6 mmol, 2.0 equiv.)。所得混合物在环境温度下搅拌 2 小时。将混合物转移至分液漏斗，用二氯甲烷/水进行分配萃取。有机相依次用盐水 (1 × 50 mL)、饱和 NaHCO₃溶液 (1 × 50 mL) 洗涤，经无水 Na₂SO₄干燥后，于 40°C 下减压浓缩，得到黄色油状物。该油状物通过快速柱层析 (洗脱剂：3:7 → 7:3 乙酸乙酯/正己烷) 进行纯化，得到芬太尼，为浅黄色油状物 (1.53 g, 收率 95%)。Rf = 0.28 (1:1 乙酸乙酯/正己烷);

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ7.48-7.37 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.13-7.05 (m, 2H), 4.88-4.71 (br, 1H), 3.83-3.47 (br, 2H), 3.20-3.09 (br, 2H), 3.09-2.99 (br, 2H), 2.82-2.70 (br, 2H), 2.13-1.99 (br, 4H), 1.94 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

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