🍦 盐酸氯丙嗪

合成路线

化合物3的合成

化合物3的合成将碘化亚铜(101 mg, 0.53 mmol, 0.3 eq)和碳酸钾(1.2 g, 8.84 mmol, 5.0 eq)加入至三口反应瓶中，抽真空并用氩气置换三次。然后用注射器加入 2-氨基-4-氯苯硫醇 (311 mg, 1.95 mmol, 1.1 eq)、1-溴-2-碘苯(500 mg, 1.77 mmol, 1.0 eq)和二甲基亚砜(10 mL)的溶液。将试管置于磁力搅拌器上，在120ºC搅拌反应48小时。待反应混合物冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。水相再用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠。滤液在真空下浓缩以除去溶剂。残余物通过硅胶梯度快速柱色谱纯化，得到一种黄色固体3-氯-10H-吩噻嗪。

盐酸氯丙嗪的合成

向2-氯吩噻嗪化合物（100 g， 0.428 mol， 1.0 eq）与甲苯（450 mL）的混合物中，在30°C条件下加入氢氧化钾水溶液（96.02 g KOH， 1.711 mol， 4.0 eq，溶于100 mL水），随后加热至98°C。将二甲氨基氯乙烷盐酸盐的甲苯溶液（135.24 g， 0.939 mol， 2.19 eq，溶于200 mL甲苯）在98°C下加入加热的反应混合物，并维持反应6小时。通过薄层色谱法监测反应进程。反应完成后，将反应体系冷却至40°C，加水（1000 mL）淬灭。分离有机层，用水（1000 mL）洗涤后浓缩得到残留物。将残留物溶于甲苯（400 mL），用0.5N盐酸水溶液（1000 mL）萃取。向所得含氯丙嗪的盐酸盐水溶液中加入甲苯（100 mL），再加入30%氢氧化钠溶液（90 mL）。分离有机层，用水（300 mL）洗涤。向洗涤后的有机层中加入活性炭（10 g， ~0.1 g/g产物），在30°C下搅拌30分钟。过滤后将滤液减压浓缩得到残留物（主要为氯丙嗪游离碱）。向残留物中加入甲苯（700 mL）并加热至65°C，随后冷却至30°C。向冷却后的混合物中缓慢加入甲醇盐酸溶液（71.15 g， 29.4% w/v，含HCl约20.92 g， 0.574 mol，1.34 eq），在30°C下搅拌15分钟，于70°C真空浓缩。向浓缩残留物中加入乙酸乙酯（600 mL），在60°C下升温至75°C搅拌1小时。将体系冷却至30°C，同温搅拌90分钟。过滤析出的固体，用乙酸乙酯（200 mL）洗涤。将湿固体溶于甲苯（600 mL）与甲醇（100 mL）的混合溶剂，真空浓缩。向浓缩物中加入乙酸乙酯（500 mL），在60°C下升温至75°C搅拌1小时。将体系冷却至30°C，同温搅拌2小时。过滤所得固体，用乙酸乙酯（100 mL）洗涤并干燥，得到目标产物氯丙嗪盐酸盐

第一步的反应机理，Chem. Commun., 2012, 48, 5367–5369