🍿 你很可能没听过的致幻剂：杂环胺类 / 竞争性拮抗剂型解离性物质
警告 本系列中提及的物质几乎没有人类使用记录，因此它们对人类的影响要么知之甚少，要么完全未知。其中很多信息只是基于动物试验或极小规模的人体样本得出的假设。关于这些物质的急性或长期毒性，几乎没有任何资料。在任何情况下，除非在临床环境中，能够密切监测心理和生理反应，并能精确配制和滴定剂量，否则都不应有人类摄入这些物质。如果您无法获得这些资源，请勿尝试获取这些物质。
嗨，我最近忙于各种事务，但没忘记这个系列！确实有一阵子没更新了。不过今天我给大家带来了新内容——我们将探讨一系列基于杂环胺结构的分离剂。杂环胺产生分离效果的方式很独特，与常见的 NMDA 拮抗剂完全不同！
杂环胺？这是什么意思？我们来拆解一下！
环状分子，就是多个碳原子相互连接形成的环状结构。前缀 “杂” 指的是 “非碳的其他原子”，也就是说，环中还存在碳原子以外的其他原子。而 “胺” 的核心就是含氮的基团，以此类推，杂环胺就是一类环内某处含有氮原子的环状分子！这里我们要讲的是饱和杂环胺，也就是说，环内碳原子之间的连接方式均为单键。
此处列出的两种化合物均属于 NMDA 受体的变构调节剂。这是什么意思呢？首先，我们来了解一下 NMDA 受体的作用机理 —— 你可以把 NMDA 受体想象成一扇由多种不同组分构成的 “门”，这扇门分隔着神经细胞（即神经元）的内部与突触，而突触是一个将该神经元与相邻神经元隔离开的微小间隙。
这扇门在默认状态下是关闭的。但它配有钥匙，且必须协同作用才能解锁。当神经递质谷氨酸或 NMDA，与氨基酸甘氨酸同时结合到这扇 “门” 上时，受体的构型会发生改变并开启通道，让离子从突触流入细胞内部，从而使电信号得以在神经元之间传递。
一旦有物质干扰这一过程，细胞间的信号传递就会受阻，这便是我们熟知的 NMDA 受体拮抗剂所引发的解离效应。我们较为熟悉的 NMDA 受体拮抗剂（如苯环己哌啶和氯胺酮），其作用机制很简单：直接嵌入由谷氨酸 / NMDA 打开的离子通道，从物理层面阻断离子通过。而变构调节剂的作用方式则不同，它们会结合到受体分子的其他位点，通过引发反应来改变受体的形态与功能。
谷氨酸 / NMDA 和甘氨酸本身就属于该受体的变构调节剂，因为它们能促使受体转变为开放状态。不过，另一些变构调节剂则会干扰这一反应过程，使受体始终保持关闭。
竞争性拮抗剂会抢先占据本应由谷氨酸 / NMDA 或甘氨酸结合的位点，让这些配体根本无法结合，导致受体从一开始就无法开启。非竞争性拮抗剂则会结合到受体的其他部位，直接阻止受体通道开放。
用我们之前的 “门” 来打比方：通道阻滞剂就好比在门打开后，往门口塞了一块巨石堵住去路；竞争性拮抗剂如同用强力胶灌满了其中一个锁孔，让钥匙完全派不上用场；非竞争性拮抗剂则像是把合页牢牢粘死，这样一来，即便所有开锁条件都已满足，门也依旧无法打开。
今天我们要介绍的这两种化合物，就分属于不同类型的竞争性拮抗剂。
这里我们要研究的具体化合物是两种药物候选物，它们像往常一样因“不良副作用”而被放弃。这两种化合物分别叫做 Selfotel 和 HA-966。
咱们直接开始吧。
HA-966 是一种 NMDA 受体拮抗剂，其分子结构包含一个吡咯烷环，环上带有多个取代基团 ——1 - 羟基、2 - 氧代和 3 - 氨基。该物质在结构上与主要的抑制性神经递质 γ- 氨基丁酸（GABA）相似，不同之处在于 γ- 氨基丁酸（GABA）为直链结构，而 HA-966 则呈环状。
HA-966 最早于 20 世纪 60 年代被研制出来，相关成果于 1971 年发表，研究中指出了该物质与 γ- 氨基丁酸（GABA）的结构相似性。因此，它在动物身上引发的僵住症、镇静等效应，当时都被归因于这一作用机制，HA-966 也一度被视作一种普通的抑制剂 。后续研究证实它是一种 NMDA 受体拮抗剂，其具体作用机制于 1989 年通过体外实验得到完整阐明 —— 它是一种甘氨酸结合位点拮抗剂，与人们熟知的 NMDA 受体拮抗剂有所不同。关于这一点的具体含义，我会在下一段展开说明。另有研究进一步证实，该物质的不同对映异构体具有不同的药理活性：其中（+）对映异构体为 NMDA 受体拮抗剂，而（-）对映异构体更偏向镇静剂，作用效果与 γ- 丁内酯（GBL）类似 。由此可见，这种药物的外消旋混合物，会兼具镇静与解离两种活性，呈现出一种十分独特的药理作用组合。
福斯特与肯普在文献中证实，HA-966 属于一类区别于常见类型的 NMDA 受体拮抗剂。正如前文所述，苯环己哌啶（PCP）、氯胺酮这类药物均属于通道阻滞剂，其作用机制是直接嵌入 NMDA 受体的离子通道，从物理层面将其阻断 。但 HA-966 的作用方式有所不同 —— 它是一种变构抑制剂。
在引言部分我们曾做过一个类比：NMDA 受体就像一扇需要两把钥匙（即 NMDA 与甘氨酸）才能开启的门。而 HA-966 是一种甘氨酸拮抗剂，这意味着它会抢先占据本该由甘氨酸结合的 “锁孔”，从而阻止这扇 “门” 开启。
目前，关于这类 NMDA 受体拮抗剂在人体中会引发何种体验，我们几乎没有任何可供参考的实例。不过，一项针对大鼠的研究显示：当训练大鼠区分不同药物时，大鼠对 HA-966 的反应模式与苯环己哌啶（PCP）截然不同，这表明二者在药理作用性质上存在某种差异。事实上已有研究证实，若将 HA-966 与苯环己哌啶（PCP）或地佐环平（MK-801）联合给药，HA-966 会对后两者的药理作用产生显著的抑制效果。
综上所述，这些详实的研究数据都指向一个结论：HA-966 属于 NMDA 受体拮抗剂，它大概率也会产生解离效应，但其作用机制却与人类服用过的所有解离性物质都不同 —— 唯一的例外是惰性气体氙气。
那么，将它用于人体会产生什么效果呢？其实我最初会了解到这种物质，正是因为有几位勇于尝试的红迪（Reddit）用户，最近率先开启了相关的人体体验探索。
这些描述源自一系列 Reddit 帖子。第一个来自 u/Strangetimer，他分享了自己经历的实时报告
100 毫克、50 毫克、100 毫克的舌下剂量被证明是这样的：
（剂量 100 毫克）“确实出现了解离感，但绝非阿片类药物或酒精那种如梦似幻、令人愉悦的体验。反倒像是身体被轻度麻醉了一般。痛感显著减弱，步态不稳，身心都有种迟钝感，而且周边视野变得异常昏暗模糊。只有直视目标时，我才能看清文字内容。到目前为止，这种体验的独特性堪称绝无仅有。”
（剂量 150 毫克时）“第二剂的药效现在已经发作。我感到明显的镇静感，要是闭眼时间太长，很容易就会睡着。身体上的感觉和醉酒状态惊人地相似，但精神层面的抑制解除感和愉悦感却少了很多。大脑仿佛被‘清空’了一般，这种状态有点像服用抗精神病药物后的感受，而且我很难长时间专注于一件事。”
（剂量 250 毫克时）“身体机能的受损程度现已十分严重，但精神层面的认知障碍却相对较轻。我依旧能保持较为清晰的思维，可要将任何想法付诸行动都异常困难…… 这一点与酒精、苯二氮䓬类药物的作用效果存在显著差异。与苯二氮䓬类药物不同的是，我能十分清醒地意识到自己的状态糟糕透顶；而与酒精不同的是，我不会生出那种‘不管不顾、豁出去’的心态 —— 正是这种心态，才会让人觉得冒着严寒、在雪地里长途跋涉也没那么难熬。”
来自 u/StoopSign 的第二份报告称，口服剂量为 120 毫克，其内容如下所述：
“我本想闭上眼睛，就体验一下轻微的解离感，结果可想而知，我直接陷入了天旋地转的深度恍惚状态。我之所以知道这状态持续了多久，全靠播放列表里一直循环的歌。我可能已经完全失去意识好几分钟了。直到后来我发现自己动弹不得，整个人像被什么不知名的东西彻底麻醉了一样，我才猛然反应过来，自己这是要因为药物混搭不当而过量中毒了。”
（需要说明的是，在此次体验发生之前，该受试者当日还曾服用过多种 γ- 氨基丁酸能镇静类药物。）
该信息似乎表明，HA-966 是一种作用机制独特的镇静性解离药物 —— 它虽能严重削弱躯体活动能力，却可使人保持相对清晰的意识状态。这类药物体验的持续时间较短，大约在 3 至 5 小时之间。它的研究前景十分广阔，值得开展进一步探索；尤其是对于那些精通经典离子通道阻断型解离药物的研究者而言，他们或许能从不同作用机制的角度，对该药物展开对比分析。
曾有几项初步研究探索过它在人体中具备的神经保护、镇静和抗惊厥潜力，但这些研究从未在人体层面进一步深入开展。如今，这种物质却在益智药市场中焕发出了新的生机。
Selfotel（又名 CGS-19755）是另一种杂环胺，与 HA-966 类似，不过两者之间存在一些表面差异。
首先，Selfotel 是一个六元环，而 HA-966 是一个五元环！HA-966 是一个叔胺（氮原子的三个成键位点均连接着氢以外的基团），而 Selfotel 属于仲胺（氮原子上有一个成键位点连接的是氢原子）。Selfotel的环上还带有多种取代基团，具体为一个 2 - 羧基和一个 4 - 膦酸酯基。不过，HA - 966 的独特之处在于它是神经递质 γ - 氨基丁酸（GABA）的直接衍生物，而Selfotel的分子结构则是自成一类的。
与 HA-966 一样，（Selfotel）也是一种竞争性 NMDA 受体拮抗剂。这意味着它同样会堵塞受体上的一个关键结合位点，从而阻止受体被激活。不同之处在于，HA-966 阻断的是甘氨酸结合位点，而Selfotel阻断的则是另一个位点 —— 即该受体得名所源的神经递质NMDA 的结合位点。这也表明，相较于我们熟知的离子通道阻断剂类药物，Selfotel具备独特的作用性质。
Selfotel 与 Aptiganel 类似，均是用于治疗可引发谷氨酸过量释放并产生毒性作用的病症，例如中风或颅脑损伤。同样，由于某些“副作用”，Selfotel 最终也被放弃研发。
该物质于 1988 年首次被展开研究，彼时它被鉴定为一种 NMDA 受体拮抗剂 。后续针对其抗惊厥、抗焦虑及抗缺血潜力的进一步探索，将其推入了药物研发的视野 。一项动物研究详细阐述了它的镇痛作用与运动相关效应，这也表明它有望成为一种颇具研究价值的 NMDA 受体拮抗剂 。另有一项研究进一步验证了此前针对 HA-966 得出的结论：竞争性拮抗剂在动物体内引发的药理效应，与经典的离子通道阻断剂截然不同；且有充分的理由认为，这类药物同样能在人体中引发独特的主观体验 。
综上可以看出，科研人员曾对这款药物抱有浓厚兴趣，并着力推动其进一步研发。然而，它的研发轨迹最终与 Aptiganel如出一辙。和 Aptiganel的遭遇相似，Selfotel也撞上了一个荒诞的难题 —— 相较于完全不采取任何治疗手段，使用这款药物反而存在更高的潜在致死风险。一款对中风患者可能产生毒性的药物，显然与中风治疗药物的定位背道而驰。1999 年，莫里斯医学博士等人发表了一篇标题恰如其分的分析报告 ——《竞争性 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体拮抗剂Selfotel（CGS 19755）治疗重度颅脑损伤的失败：两项 Ⅲ 期临床试验结果》，文中对这一问题展开了深入剖析。
该药物还存在一些其他十分值得关注的效应，这些效应同样削弱了它成为一款上市药物的可能性。其中最值得注意的一点是，有研究指出它会在动物体内引发 “类苯环己哌啶（PCP）行为效应”。遗憾的是，我没能免费获取到这篇论文的全文，因此无法确定相关效应的具体细节，但论文摘要中提到，这类效应仅会在Selfotel的极高剂量下出现，且该剂量远超治疗窗范围。很可惜，如前文所述，我无法查阅这篇论文，所以也无从得知引发该效应的具体剂量阈值。研究显示，Selfotel的治疗剂量约为2 毫克 / 千克体重，对于一位体重 150 磅（约合 70 千克）的受试者而言，对应的剂量即为 140 毫克。目前似乎尚无关于该药物在人体中引发的主观效应的相关描述。与Aptiganel的情况类似，若你近期患有中风或颅脑损伤，那么服用Selfotel大概率是不安全的—— 尽管它的研发初衷正是用于治疗这类病症，但此类情况似乎恰恰是它的明确禁忌证（真是颇具讽刺意味！）。
Selfotel 的研发工作实际上再无进展。或许研究人员对同时期 Aptiganel 的失败仍心有余悸。与 Aptiganel 不同的是，Selfotel 并未导致其研发公司破产。它算是个问题少得多的孩子。
或许还应当提一下Midafotel，又称CPPene或 SDZ EAA 494）。这款药物与Selfotel 的分子结构及药理活性均颇为相似，不同之处在于，它的分子骨架是哌嗪环，而非哌啶环（这意味着其环结构中含有两个氮原子）。
（Midafotel）的药理作用与（Selfotel）相近，这或许为Selfotel的结构修饰提供了一些思路 —— 通过修饰可在保留其药理活性的同时优化性能。该药物的膦酸酯基团以反式膦酸酯的形式连接在丁烯碳链上，这是一种颇具研究价值的结构修饰方式；此外，膦酸酯基团还与一个氮原子相连，形成了Selfotel分子中所不具备的叔胺结构。
Midafotel的研发初衷与Selfotel一致，二者均具有高选择性的竞争性 NMDA 受体拮抗活性。但这款药物最终也终止了研发进程，原因是它在既定适应症的治疗中未表现出任何疗效；不过，临床试验中并未报告该药物存在解离效应相关不良反应，与之最接近的记录，仅是部分受试者称在试验期间出现了记忆障碍问题。
综上所述，以上便是两种可产生解离效应的杂环胺类化合物实例。有趣的是，它们的作用机制与常见的离子通道阻断剂截然不同。鉴于这类化合物具备明确的药理活性，这或许为其他竞争性拮抗剂成为兼具研究价值与活性的化合物开辟了新的方向。
目前我们尚不清楚，是否所有基于单杂环胺环结构的解离性化合物都属于竞争性拮抗剂 —— 各类取代基团的组合搭配试验尚未开展。其中，HA-966 的分子结构与神经递质 γ- 氨基丁酸（GABA）高度相近，性质独特，恐怕难以进行大量结构修饰。
而对于Selfotel而言，膦酸酯基团似乎在其与 NMDA 受体的结合过程中承担着关键作用，这一点从Perzinfotel等其他非镇痛类 NMDA 受体拮抗剂的结构中也可得到印证 。此外，与胺基相连的羧酸基团模拟了神经递质 NMDA 的部分结构，因此该基团或许同样不可或缺。如此看来，这类独特化合物的结构修饰空间或许十分有限，当然，也可能有其他研究者对此有着更深的见解。
资料来源及进一步阅读：
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